Saint François de Paule est né à Paule, sur la côte calabraise, le 27 mars 1416; à 12 ans il portait déjà la robe de bure, l'habit franciscain.

En 1430, il commence à vivre en ermite, dans un endroit inaccessible où il fonde en 1435 l’Ordre des Minimes. La reconnaissance de la règle d'extrême austérité arrive avec le pape Alexandre VI.
Toute la vie du Saint est marquée par de nombreux phénomènes surnaturels, parmi lesquels on peut citer celui qui eut lieu dans le détroit de Messine : après que les passeurs aient refusé de le faire traverser, le Saint étendit son manteau déchiré sur l'eau et traversa ainsi la mer, en utilisant son corps en guise de voile. C'est le miracle le plus célèbre, connu sous le nom de « traversée du Détroit de Messine », et qui a fait de lui le patron des marins italiens.
En 1483 , il se rend en France, sur ordre de Sixte IV, pour tenter de guérir le roi Louis XI. Il ne rend pas la santé au corps moribond du roi mais il guérit son âme en le faisant mourir en paix. Beaucoup de franciscains, bénédictins et ermites, fascinés par son style de vie, se joignent à lui en France, où il meurt en 1507, à l’âge de 91 ans.

Selon le témoignage d'historiens, Saint François de Paule a fait halte à Gênes en 1493 où il fut l'hôte du Doge Battista II Fregoso. Le Saint s'est arrêté quelques jours dans la ville, accueilli dans la liesse par le peuple et par la noblesse, en particulier les Doria, devenus par la suite protecteurs des minimes, qui furent ainsi appelés plus communément “Les frères du Prince Doria”. Un jour que le Saint regardait une colline appelée Caldetto, situé à l'ouest de la ville, dominant la cité et le port, il s'exclama: “La su, così piacendo a Dio, ben presto haveremo un monistero che di Gesù e Maria chiamerassi” (Là-haut, pour plaire à Dieu, nous aurons bientôt un monastère intitulé à Jésus et Marie).
En 1427, Ludovico Centurione acheta une maison et un terrain afin que les moines de Saint François de Paule puissent y construire leur monastère. C'est aussi grâce à la protection des Doria et des Balbi, que dès la seconde moitié du XVIe siècle, le Sanctuaire était déjà comme on le connaît aujourd’hui, avec trois nefs et un large cloître peint à fresque. Le couvent des Pères Minimes, qui abrite une collection d'ex-voto, se trouve juste à côté du Sanctuaire.

La fête: Saint François de Paule est, par tradition et par décret du pape Pie XII, le saint patron des marins. C'est pour cette raison qu'autrefois les navires qui, entraient dans le port en arrivant du Levant, saluaient le Sanctuaire en tirant des coups de feu à blanc. Tous les soirs, au crépuscule, la ”cloche de la mer” résonne pour rappeler les marins disparus en mer.
Le premier ou le deuxième dimanche de mai,on célèbre la fête du Saint Protecteur des gens de mer en Italie, de la Société de navigation et des Opérateurs maritimes, par des célébrations religieuses, un cortège naval et des animations en costumes historiques. Au terme de la procession navale, le Cardinal-Archevêque bénit la ville et le port.