Le palais a été construit pour Ambrogio Di Negro, plusieurs fois magistrat, gouverneur et ambassadeur de l'aristocratique République génoise jusqu'à ce qu'il devienne doge en 1585-1587. Ambrogio lui-même a également démontré sa culture en construisant la magnifique villa avec jardin, aujourd'hui connue sous le nom de Villa Rosazza allo Scoglietto, admirée par les visiteurs étrangers jusqu'à la fin du XIXe siècle.

Elle a été construite sur des bâtiments antérieurs d'origine médiévale et partage les nouveautés architecturales des palais contemporains de la Strada Nuova. Il a été construit dans une zone urbaine de grande importance, une ancienne place de marché située immédiatement derrière le port et un carrefour d'axes urbains importants.

C'est sur un côté de cet espace urbain que le palais s'ouvre avec deux façades principales à quadrature peinte à fresque, sur un haut sous-sol rustiqué qui comprend le rez-de-chaussée et l'entresol, destinés aux boutiques selon le modèle courtois de Bramante déjà expérimenté par Cipriano Pallavicini dans le palais de Fossatello.

Les espaces intérieurs du premier piano nobile sont une manifestation évidente de la vaste culture humaniste des mécènes qui, dans les voûtes des salles et des salons, firent peindre à fresque des sujets tirés de récits mythologiques, accompagnés de devises latines: Danaé fécondée par Zeus sous la forme d'une pluie d'or, le mythe de Persée et le viol d'Hélène d'Andrea Semino.

Dans la grande salle, marquée par la présence d'intéressants portails en pierre noire, on trouve des références claires à la victoire sur l'adversité, une allusion peut-être à la rivalité entre les "anciens nobles" et les "nouveaux nobles".