Érigé en un bloc compact sur le côté aval de la rue à partir de 1558 à la demande d'Angelo Giovanni Spinola di Luccoli, banquier du roi et ambassadeur de la République, le palais, conçu par l'architecte Giovanni Ponzello, a été rapidement agrandi et immédiatement inscrit dans le Rollo de 1576, dans le premier gobelet.

Le bloc compact de l'édifice est illusoirement "percé" par une grande façade, qui donne sur la Strada Nuova, avec une importante décoration à fresque en polychromie vivante réalisée par les frères Lazzaro et Pantaleo Calvi et Semino.

Les fresques d'une salle du piano nobile (dite salle Sofonisba) donnant sur le jardin de la colline du palais, récemment redécouvertes et restaurées, sont particulièrement intéressantes : œuvres de Lazzaro Tavarone, elles représentent le palais lui-même dans son aspect décoratif complet ainsi que certains aspects du jardin tel qu'il était dans sa forme primitive.