Construit pour Francesco Grimaldi avant 1593, le palais a changé plusieurs fois de mains au cours de son histoire, les derniers étant Paolo et Franco Spinola qui, en 1958, ont décidé de faire don à l'État italien de la demeure et de tout le patrimoine artistique qu'elle contenait.

La famille souhaitait que le bâtiment conserve l'aspect d'une résidence noble historique, à l'exception des deux derniers étages, qui ont été gravement endommagés pendant la Seconde Guerre mondiale.

Il abrite aujourd'hui la Galerie nationale de Ligurie, un espace muséal moderne qui expose des œuvres extraordinaires de la donation Spinola, notamment des œuvres de Giovanni Pisano, Antonello da Messina et Pietro Paolo Rubens.

Au début du XVIIe siècle, les salons du premier et du deuxième piano nobile s'enrichissent des fresques de Lazzaro Tavarone à la gloire de la famille Grimaldi et de ses liens avec la couronne d'Espagne. La collection de peintures s'enrichit d'œuvres d'Anton van Dyck, de Domenico Fiasella, de Giovanni Battista Carlone, de Giovanni Benedetto Castiglione dit Grechetto, de Giulio Cesare Procaccini et de Bernardo Strozzi.

Entre 1734 et 1736, le deuxième piano nobile est rénové dans le cadre d'un projet architectural organisé par Bartolomeo Orsolino: le nouvel aménagement de l'appartement, enrichi de fresques de Sebastiano Galeotti et de Giovanni Battista Natali et d'autres œuvres sur toile, trouvera son chef-d'œuvre dans la Galleria degli Specchi conçue par Lorenzo De Ferrari et directement inspirée des modèles les plus récents du XVIIIe siècle.  

La majesté de l'agencement architectural n'a d'égale que la splendeur des salles intérieures, du mobilier original et de la galerie de tableaux.