Das Palazzo, ursprünglich für Francesco Grimaldi vor 1593 erbaut, wechselte im Laufe seiner Geschichte mehrfach den Besitzer. Die letzten waren Paolo und Franco Spinola, die im Jahr 1958 beschlossen, die Residenz zusammen mit ihrem gesamten künstlerischen Erbe dem italienischen Staat zu stiften.

Die Familie wünschte, dass das Gebäude sein Aussehen als historische Adelsresidenz behielt, mit Ausnahme der letzten beiden Stockwerke, die schwer durch den Zweiten Weltkrieg beschädigt wurden. Heute befindet sich in diesen Räumen die Galleria Nazionale della Liguria, ein moderner Museumsraum, der außergewöhnliche Werke aus der Spinola-Schenkung beherbergt, darunter Werke von Giovanni Pisano, Antonello da Messina und Pietro Paolo Rubens.

Zu Beginn des 17. Jahrhunderts wurden die Salons im ersten und zweiten Hauptgeschoss mit Fresken von Lazzaro Tavarone geschmückt, die das Geschlecht der Grimaldi und seine Verbindungen zur spanischen Krone glorifizieren. Die Gemäldesammlung umfasst Werke von Anton van Dyck, Domenico Fiasella, Giovanni Battista Carlone, Giovanni Benedetto Castiglione, auch bekannt als Il Grechetto, Giulio Cesare Procaccini und Bernardo Strozzi.

Zwischen 1734 und 1736 wurde das zweite Hauptgeschoss in einem von Bartolomeo Orsolino organisierten architektonischen Projekt renoviert. Die neue Ausstattung der Wohnung, ergänzt durch Fresken von Sebastiano Galeotti und Giovanni Battista Natali sowie weiteren Leinwandarbeiten, fand ihren Höhepunkt in der Galleria degli Specchi, die von Lorenzo De Ferrari entworfen und direkt von den modernsten Modellen des 18. Jahrhunderts inspiriert wurde.

Neben der Majestät der architektonischen Struktur strahlt der Palazzo auch im Inneren eine Pracht aus, mit originaler Einrichtung und einer bedeutenden Gemäldesammlung.